Durante unas vacaciones en una isla tropical, Shantae, una heroína mitad genio, es invitada a un festival junto a otras genios. La celebración toma un giro inesperado cuando varias de ellas desaparecen misteriosamente, obligando a Shantae a explorar una enorme ciudad submarina y descubrir qué se esconde detrás de las legendarias Siete Sirenas.
A lo largo de la aventura, obtiene nuevas habilidades y transformaciones que le permiten acceder a zonas antes inaccesibles mientras enfrenta criaturas marinas, resuelve acertijos y combate a poderosos enemigos. Con un tono colorido y humorístico, Shantae and the Seven Sirens combina exploración metroidvania, plataformas y acción con el encanto característico de la saga.