Un joven amnésico despierta en el interior de una enorme cueva flotante sin recordar quién es ni cómo llegó allí. Mientras explora ese mundo aislado, conoce a los Mimiga, una raza de criaturas que vive bajo la amenaza de un científico despiadado y de un poder capaz de cambiar el destino de toda la isla.
A medida que obtiene nuevas armas y habilidades, accede a zonas antes inaccesibles y descubre la verdad sobre su pasado y el conflicto que consume la cueva. Con una mezcla de exploración metroidvania, plataformas y una historia sorprendentemente emotiva, Cave Story 3D reimagina el clásico indie con gráficos tridimensionales sin perder la esencia de la aventura original.